A Universidade Central é herdeira da que fundase o cardeal Cisneros en Alcalá de Henares, antiga Complutum, en abril de 1499, a cal iniciou a súa actividade en outubro de 1508.
En 1821 disponse o traslado da Universidad de Alcalá de Henares a Madrid, co nome de "Universidad Central", despois dun intento frustrado en 1813, no marco dun proceso de centralización e estatalización dos ensinos universitarios. Rapidamente fíxose efectivo o traslado, redactándose un novo Regulamento interno e inaugurándose as novas instalacións en novembro de 1822, pero a volta do Antigo Réxime significou o fracaso deste primeiro ensaio, e en xullo de 1823 os estudos universitarios volveron a Alcalá de Henares. Só tras a morte de Fernando VII a Universidad trasladaríase definitivamente a Madrid, en concreto en outubro de 1836. Nos meses sucesivos trasládanse as facultades.
En 1845 o Plan Pidal continua a tendencia centralizadora e establece a secularización do ensino secundario e superior, que até entón estiveran ligadas á Igrexa. Ademais, dótase aos estudos dun carácter máis práctico, como medio para chegar a exercer unha profesión. Esta nova etapa iníciase de forma efectiva no curso académico 1850-1851, tras unhas importantes reformas no edificio da rúa San Bernardo e a incorporación doutros inmobles.
A Lei de Instrución Pública de 1857, chamada Lei Moyano, reestruturou a educación e conseguiu manterse vixente, polo menos nos seus aspectos xerais, até a II República.
A situación mantívose inalterada durante os primeiros anos do réxime franquista, agás pola prohibición de conferir o grao de doutor ata que cada universidade obtivese unha autorización expresa, autorización que a Universidad Central obtivo en 1944.
A gran reforma universitaria franquista plasmouse na Lei de Ordenación da Universidade Española de xullo de 1943
Cara aos anos de 1960 fíxose evidente que a Lei de 1943 estaba a necesitar unha substitución, que se realizaría coa Lei Xeral de Educación de 1970, impulsada polo ministro Villar Palasí. En 1968 créase en Madrid unha nova Universidade, coas mesmas Facultades que a xa existente, excepto a Sección de Ciencias Políticas; esta nova universidade, pronto chamada "Autónoma" contará cun distrito non territorial. A nova lei educativa, xunto coa creación desta segunda universidade madrileña, determinan a publicación en 1970 duns Estatutos "provisionais" da Universidad de Madrid, que implican que esta pase a denominarse "Universidad Complutense de Madrid"